Modafinil Tolerance 101: O que é e como gerenciá-lo

Você já notou que, depois de tomar café todos os dias, você fica menos afetado?

Você pode ter dois, três ou até quatro xícaras sem efeitos colaterais aparentes?

O que você está experimentando é a tolerância.

Você está “tolerando” a cafeína no café porque seu corpo é menos responsivo do que antes de beber todos os dias.

A tolerância é um fenômeno comum na indústria médica com drogas farmacêuticas – e pode ser um grande problema.

O problema é que, conforme a tolerância aumenta, a dose também precisa aumentar. Eventualmente, a dose efetiva pode se tornar tão alta que se torna perigosa através de seus efeitos em outros órgãos, especialmente no fígado e nos rins.

Portanto, é útil entender maneiras de gerenciar a tolerância para que a dose efetiva possa permanecer dentro de níveis seguros.

O que é tolerância?

Tolerância é um conceito que descreve a resistência dos corpos a um medicamento. Conforme a tolerância se desenvolve, a droga tem menos efeito sobre o corpo.

Para continuar produzindo os efeitos desejados, o medicamento deve ser tomado em doses cada vez mais altas.

Muitas drogas diferentes causam esse efeito, incluindo:

  • Opioides como morfina, codeína e heroína
  • Cafeína
  • SSRIs (antidepressivos)
  • Benzodiazepinas
  • Álcool
  • Nicotina

Na maioria dos casos, a tolerância a drogas é uma coisa ruim, porque significa que os efeitos de uma droga são reduzidos. Em alguns casos, no entanto, a tolerância pode ser útil.

Tomemos por exemplo o uso de terapia com alérgenos.

Isso envolve expor o corpo a pequenas doses de um composto ao qual é alérgico.

Ao expor o corpo a esses compostos em pequenas quantidades todos os dias e aumentando gradualmente a dose, o corpo acabará por começar a tolerá-lo e se tornará menos alérgico.

Onde comprar Modafinil

Para obter informações sobre como comprar o modafinil, confira nosso recente guia de compradores sobre o modafinil em 2019.

Nosso fornecedor favorito é Afinilexpress.com. Eles oferecem preços competitivos, várias formas de pagamento e excelente atendimento ao cliente. Nós não podemos recomendá-los o suficiente.

Existem 2 tipos principais de tolerância que uma droga pode produzir:

A tolerância pode ocorrer por meio de dois mecanismos principais, ambos envolvidos na tolerância ao modafinil; tolerância à dessensibilização e tolerância metabólica.

1. Tolerância à dessensibilização (farmacodinâmica)

A maioria dos medicamentos produz seus efeitos ativando os receptores de proteínas na superfície de nossas células.

A dessensibilização acontece quando as células reduzem o número de receptores a que um determinado fármaco se liga. Ele faz isso para diminuir as chances de a droga encontrar e ativar esses receptores, diminuindo efetivamente sua potência.

Imagine que você tenha um site promovendo seus serviços. No seu site, você tem um botão que dá a alguém uma linha direta para o seu telefone pessoal. No começo, você recebe alguns clientes e tudo está indo muito bem.

Eventualmente, à medida que você se torna mais ocupado com esses clientes, fica muito difícil para você gerenciar as linhas telefônicas que estão constantemente tocando.

Para evitar que seu telefone toque constantemente, você pode definir o botão de conexão direta em seu site para mostrar apenas a cada segundo dia. Isso efetivamente corta o telefone tocando ao meio, permitindo que você faça o trabalho que seus clientes estão solicitando.

2. Tolerância Metabólica (Farmacocinética)

Praticamente todos os compostos que entram em nosso corpo, com exceção de alguns minerais, são eventualmente processados ​​pelo fígado e eliminados pelas fezes ou pela urina. Isso inclui modafinil.

O fígado é a parte mais complexa desse processo.

Uma série de enzimas altamente especializadas (denominadas isoenzimas CYP450) é responsável pela conversão de compostos ativos e não solúveis em água em compostos inativos solúveis em água. Em seguida, torna-se responsabilidade dos rins filtrar esses compostos para fora da corrente sanguínea.

Nossos corpos são muito eficientes e se adaptarão aos nossos ambientes de mais maneiras do que poderíamos entender. As enzimas do fígado são uma parte importante desta adaptação.

As nossas enzimas hepáticas são muito dinâmicas e irão mudar de acordo com a nossa dieta e os compostos que acabam na nossa corrente sanguínea.

Com a tolerância metabólica, estas enzimas tornam-se elevadas para eliminar o fármaco do sistema mais rapidamente.

Um exemplo disso pode ser feito com álcool. Pessoas que consomem grandes quantidades de álcool por longos períodos de tempo demonstraram ter CYP2B6 significativamente maior, que é responsável por quebrar o álcool no fígado [1]. Isso faz com que os alcoólatras tenham que beber mais álcool para atingir o mesmo nível de intoxicação com o passar do tempo.

A tolerância à causa do modafinil?

A questão de se o modafinil provoca ou não tolerância é difícil de responder. Algumas evidências sugerem que sim, enquanto outros sugerem que não.

Quando você olha para as vias bioquímicas do modafinil, é fácil supor que ele não apenas desenvolve tolerância, mas pode até mesmo ser viciante.

O modafinil liga-se aos mesmos receptores que a droga formadora de tolerância e altamente viciante, a cocaína (embora em um contexto ligeiramente diferente) [4]. A cocaína mostrou desenvolver tolerância após uma única dose [5].

A tolerância e o vício estão frequentemente intimamente conectados. Um estudo concluiu que “porque drogas que aumentam a dopamina têm o potencial de abuso, e considerando o uso crescente de modafinil para múltiplos propósitos, estes resultados sugerem que o risco de dependência em pessoas vulneráveis ​​merece maior consciência” [4].

Outros estudos, inversamente, não encontraram formação de tolerância ou potencial aditivo do modafinil.

Um grande estudo retrospectivo envolvendo 105 pacientes diferentes em uso de modafinil não encontrou diferenças significativas em sua dosagem desde o início de sua prescrição até o fim [3].

Isso sugere que os participantes do estudo não desenvolveram tolerância ao medicamento.

Na verdade, os pesquisadores deste estudo até descobriram que aqueles que foram diagnosticados com transtorno bipolar realmente tinham uma dose menor no final do estudo, o que é o oposto do que você esperaria com medicações formadoras de tolerância.

No topo desta pesquisa, há uma grande comunidade de pessoas em lugares como o Reddit compartilhando suas experiências com o modafinil. Muitas pessoas estão relatando alguma tolerância à medicação. Os efeitos produzidos pela droga pareciam estar diminuindo com o tempo.

Um artigo no New Yorker tocou mais sobre isso, discutindo um jogador de poker que tomou modafinil tanto, que eventualmente parou de funcionar completamente.

Como gerenciar a tolerância a modafinil

Agora que entendemos a diferença entre a tolerância à dessensibilização e a tolerância metabólica, podemos destacar algumas maneiras de evitá-lo.

Gerenciando a tolerância à dessensibilização ao modafinil

A tolerância à dessensibilização geralmente leva muito tempo para ser desenvolvida. O corpo precisa ser exposto a um composto em particular por um longo período de tempo antes que as células comecem a regular os receptores na superfície da célula. A decisão de fazer isso acontece no nível do próprio DNA.

No caso do modafinil, esses receptores são coisas como TAAR1 e D2, que ativam os transportadores de dopamina (DAT).

De longe, a melhor maneira de evitar uma regulação negativa de TAAR1 e D2 é fazer o ciclo da droga.

A ciclagem de drogas envolve sua tomada por um tempo, seguida de períodos de abstinência de drogas. Isso pode ser algo como 3 dias, 1 dia de folga, ou 3 semanas de folga, 1 semana de folga. Existem muitas filosofias diferentes para fazer isso.

As quebras periódicas de ter a droga permitem que os níveis de dopamina diminuam por um tempo. Isso dá às células uma razão para precisar dos receptores TAAR1 e reduzirá as chances de tê-las reguladas para baixo (produzindo tolerância).

Gerenciando a tolerância metabólica ao modafinil

A tolerância metabólica ao modafinil é muito mais comum que a tolerância à dessensibilização.

A maneira como lidamos com problemas como este é identificar quais enzimas o fígado usa para quebrar o modafinil. Felizmente, para que um medicamento seja aprovado para venda na maioria dos países, essa pesquisa precisa ser feita como parte do processo de verificação.

Um desses estudos afirma que o modafinil é metabolizado pelas enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 / 5 [8]. O principal envolvido com o modafinil é o CYP2C19.

Isto significa que, quando tomamos modafinil por longos períodos de tempo, a atividade da enzima CYP2C19 no fígado aumenta, a fim de eliminá-la do organismo mais rapidamente. Para impedir isso, precisamos desacelerar esse conjunto específico de enzimas.

Alguns exemplos de inibidores da CYP2C19 à base de plantas:

  1. Bacopa (Bacopa monnieri) [9]
  2. Barberry (Berberis vulgaris) [10]
  3. Papoila de Califórnia (Eschscholzia californica) [11]
  4. Árvore pura (Vitex agnus-castus) [12]

Talvez o melhor inibidor dessa enzima seja o suco de grapefruit.

Muitos usuários de modafinil tomam suco de grapefruit (toranja real, não de concentrado) para aumentar os efeitos de seus medicamentos e evitar a tolerância.

Pensamentos Finais

Não está claro na pesquisa médica se o modafinil produz tolerância ou não, no entanto, há uma abundância de relatos de usuários experimentando tolerância com o uso regular.

A melhor maneira de evitar a tolerância com o modafinil (e outras drogas) é fazer o ciclo da medicação. Quanto mais pausas você tiver, menores serão suas chances de desenvolver tolerância.

Muitas pessoas começam com um dia livre de modafinil a cada quatro dias. Outros usuários tiram uma semana inteira de folga por mês.

A outra maneira que muitas pessoas previnem ou reduzem a tolerância é tomar ervas ou suplementos que bloqueiem o metabolismo do fígado da droga enquanto a tomam. Os suplementos mais comuns que as pessoas tomam para isso são suco de grapefruit, bacopa e bérberis.

Referências

  1. Olmo Pérez, L. (2016). Consequências dos diferentes alelos enzimáticos quanto à tolerância ao álcool entre populações.
  2. Tsai, H.J., Wang, S.C., Liu, S.W., Ho, I.K., Chang, Y.S., Tsai, Y.T., & Liu, Y.L. (2014). Avaliação do efeito da variabilidade genética do CYP450 na dose e tolerância à metadona. Pharmacogenomics, 15 (7), 977-986.
  3. Nasr, S., Wendt, B. e Steiner, K. (2006). Ausência de mudança de humor e tolerância ao modafinil: um estudo de replicação de uma grande clínica particular. Journal of affective disorders, 95 (1), 111-114.
  4. Volkow, N. D., Fowler, J. S., Logan, J., Alexoff, D., Zhu, W., Telang, F.,… e Hubbard, B. (2009). Efeitos do modafinil nos transportadores de dopamina e dopamina no cérebro humano masculino: implicações clínicas. Jama, 301 (11), 1148-1154.
  5. Mendelson, J. H., Sholar, M., Mello, N.K., Siew Koon Teoh, M. D., & Sholar, J. W. (1998). Tolerância à cocaína: função comportamental, cardiovascular e neuroendócrina em homens. Neuropsychopharmacology, 18 (4), 263-271.
  6. Meyer, J. H., Kruger, S., Wilson, A. A., Christensen, B.K., Goulding, V. S., Schaffer, A.,… e Kennedy, S.H. (2001). Potencial de ligação menor do transportador de dopamina no estriado durante a depressão. Neuroreport, 12 (18), 4121-4125.
  7. Schneier, F.R., Liebowitz, M.R., Abi-Dargham, A., Zea-Ponce, Y., Lin, S.H., & Laruelle, M. (2000). Baixo potencial de ligação do receptor de dopamina D2 na fobia social. American Journal of Psychiatry, 157 (3), 457-459.
  8. Robertson, P., Decory, H.H., Madan, A., & Parkinson, A. (2000). Inibição in vitro e indução de enzimas hepáticas do citocromo P450 pelo modafinil. Metabolismo e Disposição de Fármacos, 28 (6), 664-671.
  9. Ramasamy S, Kiew L. e Chung L. (2014). Inibição de Enzimas do Citocromo P450 Humano por Bacopa Monnieri Extrato Padronizado e Constituintes.Moléculas, vol.19 (2), p.2588-2601.
  10. Guo Y, Y Chen, Tan Z, Klaassen C. e Zhou H. (2012). A administração repetida de berberina inibe os citocromos P450 em seres humanos. Revista Europeia de Farmacologia Clínica, vol.68 (2), p.213-217.
  11. Manda V, Ibrahim M, Dale O, Kumarihamy M, Cutler S, Khan I, Walker L, Muhammad I. e Khan S. (2016). Modulação de CYPs, P-gp e PXR por Eschscholzia californica (California Poppy) e seus alcaloides.Planta Medica, vol.82 (6), p.551-558.
  12. Ho S, Singh M, Holloway A. e Crankshaw D. (2011). Efeitos de preparações comerciais de suplementos fitoterápicos comumente usados ​​por mulheres na biotransformação de substratos fluorogênicos por citocromos humanos P450.Phytotherapy Research, vol.25 (7), p.983-989.
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